139-OP

用于诊断T2DM认知障碍的优化血浆生物标志物组合

吴天宇，杨思珏，毕艳

背景与目的

认知障碍是T2DM中常见却容易被忽视的并发症。然而在该人群中，现有神经退行性疾病的生物标志物在糖尿病患者中的识别和预测效能仍较为有限，制约了临床常规筛查的开展。为解决这一关键缺口，本研究旨在依托糖尿病认知障碍早期诊治专病队列（DECODE），整合系统认知评估、多维临床表型及血浆蛋白质组学数据，开发并验证一套优化的生物标志物组合，用于糖尿病认知障碍的早期预警与识别。

材料与方法

研究基于DECODE队列中的240例T2DM患者，采用深度定量蛋白质组检测平台（OLINK Explore HT）获得血浆蛋白质组谱。联合Logistic回归和Probit回归筛选与疾病分期及认知损害相关的候选蛋白；进一步采用共表达网络分析，筛选与整体认知功能及特定认知域相关的生物学模块。随后通过弹性网络回归和前后序贯选择法对标志物的重要性进行统计排序；经进一步整合临床相关性及脑组织富集表达等信息，形成最终标志物组合。最后在DECODE队列中评估该组合对患者认知损害的识别效能，并在前瞻性英国生物银行独立队列中进行外部验证其对长期认知障碍风险的预测能力。

结果

共鉴定出473种与认知障碍风险和糖尿病认知障碍分期相关的血浆蛋白。网络分析产生9个子网络，其中6个模块与认知功能相关，并进一步筛选出429种候选蛋白。弹性网络回归优先筛选出24种区分效能优异的候选蛋白，通过整合认知关联和脑富集表达的多维信息，最终形成由6种蛋白构成的标志物组合。与已建立的神经退行性生物标志物相比，本套组合在内部验证DECODE队列中表现出更优的认知损伤识别效能（组合AUC=0.84，对比AUC=0.52~0.66）。在外部验证队列中，该组合在长达15年随访中仍显示出较好的长期风险预测能力（AUC=0.77）。

结论

本研究针对糖尿病认知障碍人群，开发并外部验证了一套新型血浆蛋白质组标志物组合，在认知损伤识别和长期风险预测方面显示出较好的效能，为糖尿病认知障碍的早期筛查和识别提供了新的工具。

糖尿病认知障碍起病隐匿，且糖尿病患者认知功能下降速度较非糖尿病人群更快，进一步缩短了早期识别和干预窗口。然而，现有神经退行性生物标志物在糖尿病人群中的诊断和预测效能有限，临床缺乏系统化的早期筛查策略。本研究基于糖尿病专病队列，通过蛋白质组学和多维度筛选建立多标志物组合，并在独立队列完成外部验证，为糖尿病认知障碍的早期识别提供了新的技术路径。多标志物联合评估策略也有望更全面地反映糖尿病认知损害复杂的病理生理过程。未来仍需在不同人群及临床场景中进一步开展前瞻性验证，推动检测标准化，助力糖尿病认知障碍的早筛早诊。

140-OP

利拉鲁肽和恩格列净对比利格列汀对T2DM轻度认知障碍的影响（LIGHT-MCI）：一项多中心、随机对照试验

张洲，于从从, 毕艳

背景与目的

近年来，越来越多的观察性研究和随机对照试验（RCT）的二次分析提示，部分降糖药物可能具有超越血糖控制的潜在认知获益，其中GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂备受关注。然而，现有证据主要来自于观察性研究或RCT研究的二次分析，对于已经出现MCI的T2DM患者，不同降糖药能否影响其认知功能变化轨迹，仍缺乏以认知为主要结局的头对头比较的随机对照证据，临床治疗选择存在不确定性。本研究旨在比较利拉鲁肽和恩格列净与利格列汀对T2DM患者MCI逆转的影响。

材料与方法

LIGHT-MCI是一项在中国进行的多中心、随机、开放标签试验。患有T2DM合并MCI的参与者按1:1:1比例随机分配接受利拉鲁肽、恩格列净或利格列汀，均在二甲双胍单药治疗的基础上加用研究药物，核心治疗期为48周。研究主要结局为第48周时MCI逆转到正常的比例。主要结局要求同时满足以下条件：（1）教育程度校正后的蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分≥26分；（2）所有认知域功能评估得分均处于正常范围；（3）工具性日常生活活动能力保持完整。次要结局包括整体认知功能、各认知域表现、日常生活能力指标较基线的变化、脑磁共振成像（MRI）及神经退行性生物标志物。

结果

共纳入396例参与者，每组各132例。第48周时，利拉鲁肽组MCI逆转率为49.6%，恩格列净组为28.6%，利格列汀组为20.6%；利拉鲁肽对比利格列汀的风险比RR为2.43（95%CI: 1.93~3.06；P<0.001）；恩格列净对比利格列汀的风险比RR为1.41（95%CI: 1.19~1.66; P<0.001）。利拉鲁肽在整体认知、多认知域表现以及工具性日常生活活动能力等方面显示较为一致的改善；恩格列净也表现出一定的认知获益，但总体效应幅度相对较小。

结论

在合并MCI的T2DM参与者中，与利格列汀相比，利拉鲁肽治疗48周显著提高了MCI逆转至正常认知功能的比例；恩格列净同样提高了MCI逆转率，但效应幅度相对较小。这些发现填补了T2DM认知障碍早期阶段降糖药物选择的证据空白。

虽然糖尿病增加认知障碍发生风险，但既往研究并未证实单纯强化降糖控制能够改善认知结局。近年来，不同降糖药对认知功能的影响及潜在获益逐渐引起关注，其中GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂备受关注。但不同降糖药在糖尿病认知障碍方面的疗效和差异仍不明确。现有证据多来自回顾性队列分析或随机对照试验的二次分析，缺乏以认知结局为主要终点，头对头比较不同降糖药的前瞻性随机对照证据。因此，国内外指南尚缺乏针对改善认知结局的明确降糖药物推荐，亟需更高质量的循证证据指导临床实践。

LIGHT-MCI研究是首个将认知功能作为主要研究结局，比较不同降糖药物在MCI阶段认知保护作用的多中心临床研究，为该领域从观察性关联走向干预性证据提供了重要循证证据。研究采用“MCI逆转至正常认知”作为主要结局，相较于单纯比较认知量表分数变化，具有更明确的临床可解释性。研究结果提示，在MCI阶段，不同降糖治疗方案对患者认知结局影响不同，其中利拉鲁肽显示出显著且一致的认知获益。未来，随着更多高质量随机对照研究和长期随访研究积累，认知结局有望逐步成为糖尿病综合管理和个体化治疗决策中值得关注的重要维度。