在《国际糖尿病》“遇见EASD 每日精粹”直播间，余学锋教授和阚冉冉博士接受专访，围绕MBL2-PirB轴的作用机制、临床意义及转化前景进行了深入分享。

余学锋教授：

我们关注这一方向，源于临床中面临的实际问题。随着心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）概念的提出，我们越来越认识到肥胖、2型糖尿病和MASH等疾病相互交织。但临床上可以看到，即使患者的代谢负担相近，其肝脏炎症和纤维化的进展也可能明显不同。这说明，除糖脂代谢异常外，肝脏局部免疫微环境的差异也可能影响疾病进程和患者预后。

因此，我们希望进一步了解，肝脏自身是否存在一套维持免疫稳态的“保护机制”，以及这套机制为什么会在MASH中失效。Kupffer细胞是肝脏的驻留巨噬细胞，对维持肝脏内环境稳定具有重要作用。过去大家更多关注外周炎症细胞如何进入肝脏，而我们想回答的是：在代谢应激状态下，肝细胞与Kupffer细胞之间是否存在保护性交流？原本负责维持稳态的Kupffer细胞，尤其是其中具有自我更新能力的亚群，又是如何逐渐被耗竭的？

我们发现，PirB并非在所有Kupffer细胞中均一表达，而是标记了一个具有祖细胞样特征和自我更新能力的细胞亚群。以PirB为切入点，通过非偏倚筛选，我们进一步发现肝细胞来源的MBL2是PirB的直接配体。MBL2过去主要因其补体相关功能受到关注，而我们的研究提示，它还可以作为肝细胞向Kupffer细胞传递稳态信号的分子：肝细胞分泌MBL2，通过PirB促进该细胞亚群的自我更新并维持其抗炎状态；在MASH中，这条保护性信号减弱，肝脏免疫稳态随之失衡。

因此，这项工作关注的不只是一条分子通路，而是揭示了一场“肝细胞-Kupffer细胞”之间的保护性对话。MASH并不只是“肝脏脂肪多了”，而是代谢损伤、炎症和纤维化相互促进的过程。我们的思路也不是简单抑制所有炎症细胞，而是尝试恢复本应具有保护作用的Kupffer细胞。当然，目前这仍属于临床前研究，相关发现还需在人群和临床研究中进一步验证；如果未来得到充分证实，MBL2-PirB轴或可为MASH的风险分层、预防和治疗提供新的思路。

阚冉冉博士：

这项研究可以概括为：我们发现了肝细胞和Kupffer细胞之间一条此前没有被充分认识到的保护性信号轴。

首先，通过单细胞转录组分析，我们发现Kupffer细胞并非完全均一。其中，表达PirB、Clec4f和Vsig4的细胞具有较强的增殖、自我更新和稳态维持能力，可以理解为一个具有祖细胞样特征的亚群。在MASH的脂毒性环境中，这一亚群会被优先耗竭。进一步敲除Kupffer细胞中的PirB后，即使在正常饮食条件下，小鼠也会出现脂肪变性、炎症浸润、氧化应激和纤维化等脂肪性肝炎样改变；在代谢应激条件下，肝损伤和胰岛素抵抗进一步加重。这说明PirB是维持Kupffer细胞自我更新和免疫稳态的重要分子。

其次，PirB接收的稳态信号来自哪里？通过免疫沉淀联合质谱筛选，我们发现肝细胞来源的MBL2是PirB的直接功能性配体，并通过共免疫沉淀、无细胞pull-down等实验验证了二者的直接结合。补充重组MBL2后，PirB阳性Kupffer细胞的增殖、自我更新和抗炎能力得到恢复；在动物模型中，肝脏脂肪变性、炎症、氧化应激、纤维化及糖代谢异常均有所改善。当PirB缺失时，MBL2的保护作用明显减弱，表明MBL2主要通过Kupffer细胞表面的PirB发挥作用。

最后，这项研究最重要的意义并不只是发现了一对配体和受体，而是揭示了一条由肝细胞主动支持Kupffer细胞的保护性细胞间通讯轴。MASH中不同Kupffer细胞亚群的受损并不完全相同，其中负责维持肝脏免疫稳态的关键亚群，可能因失去MBL2信号而逐步耗竭。我们还观察到，MASH患者肝脏和循环中的MBL2水平下降，并与疾病活动度相关；但这并不意味着MBL2已经成为临床诊断标志物。未来，恢复MBL2-PirB信号轴可能为MASH的免疫干预提供新的研究方向。

重组MBL2刺激PirB阳性与阴性Kupffer细胞后，有何不同？

阚冉冉博士：

同时，PirB阳性Kupffer细胞中的炎症信号明显下降，包括iNOS、IL-1β、TNF-α以及STAT1磷酸化等促炎指标均有所降低。相比之下，PirB阴性Kupffer细胞的上述变化明显较弱。这说明MBL2并不是对所有Kupffer细胞产生广泛、非特异性的抗炎作用，而是主要作用于PirB阳性细胞，其促增殖和抗炎效应具有明显的PirB依赖性。

这一差异非常重要，因为它说明MBL2并不是对所有巨噬细胞产生广泛、非特异性的抗炎作用，其效应主要发生在表达PirB的关键Kupffer细胞亚群中，进一步支持了“MBL2通过PirB发挥作用”的机制判断。通俗地说，MBL2就像是为特定Kupffer细胞亚群提供维持和修复信号，而PirB则是识别并接收这一信号的“接收器”。

余学锋教授：

肥胖、2型糖尿病和MASH具有共同的病理生理基础，包括长期胰岛素抵抗、脂质负荷增加和持续代谢应激。过去，我们更多关注这些异常如何直接损伤肝细胞；这项研究则提供了一个新的视角：代谢损伤还会改变肝脏免疫微环境，削弱肝细胞与驻留免疫细胞之间原有的保护性沟通。用一句话概括，就是“糖脂代谢异常不仅伤害肝细胞，也可能使肝脏失去维持免疫平衡的能力”。

我们的结果提示，在代谢压力和脂毒性持续存在的情况下，肝细胞来源的MBL2水平下降，使PirB阳性Kupffer细胞缺少维持自我更新和抗炎状态的重要信号。随着具有保护作用的驻留免疫细胞减少，肝脏炎症反应更容易被放大；持续炎症又可能进一步加重肝细胞损伤和胰岛素抵抗，最终形成代谢异常与免疫失衡相互促进的循环。从精准医学角度看，未来可以探索将MBL2与肝脏炎症、纤维化、糖脂代谢及免疫细胞状态等指标结合，识别免疫稳态受损和疾病进展风险较高的人群；也可以进一步研究MBL2的动态变化能否辅助反映疾病活动度。但目前观察到的相关性不能直接等同于已经建立了临床诊断试验。

在治疗方面，这项研究提示，恢复肝脏免疫稳态可能与代谢治疗形成互补，而不是相互替代。目前的临床管理仍应强调规范减重、糖脂代谢管理、肝纤维化风险评估和长期随访。需要强调的是，现阶段MBL2还不能作为单独的临床分层、疾病评估或疗效监测指标，重组MBL2也不是已经可以用于患者的治疗方案。其预测和治疗价值仍需在更大规模人群及前瞻性队列中进一步验证。

余学锋教授：

下一步研究主要从三个层面推进。

第一，需要在更大规模、多中心的临床样本和前瞻性队列中，进一步验证MBL2相关信号与MASH严重程度、疾病进展及治疗反应之间的关系。这里的治疗既包括针对糖尿病和肥胖的代谢干预，也包括针对脂肪性肝病的治疗。我们希望结合糖尿病、肥胖、肝纤维化分期和血液指标，明确哪些患者可能存在更显著的MBL2相关信号异常，以及这条信号轴能否帮助识别高风险患者、预测疾病进程或反映不同治疗的获益情况。真正关键的问题并不只是“能不能检测MBL2”，而是它能否在联合评估模型中产生临床价值。

第二，需要利用人源细胞以及更接近人体生理状态的研究模型，确认这条保护性通路是否同样存在于人的肝脏中。目前的主要机制证据来自小鼠研究，而小鼠PirB与人类相应受体并不完全相同。我们已经在公开的人肝脏数据和临床样本中观察到MBL2水平下降，也发现LILRB5在人Kupffer细胞中具有较高表达。下一步需要在MASH患者的原代Kupffer细胞或人源化肝脏模型中，严格验证MBL2能否直接结合并调控LILRB5，这是相关发现从动物实验走向人类疾病研究的关键一步。同时，我们还需要进一步验证Lyn、Btk以及MAPK、JAK–STAT等信号网络中的关键磷酸化位点和下游效应分子，明确哪些环节真正决定Kupffer细胞的自我更新和抗炎状态。

第三，需要评估干预这条通路的可行性与安全性，并寻找更具临床意义的干预靶点。重组MBL2在动物实验中显示出概念验证价值，但距离临床应用仍有较长的路要走。未来需要系统研究给药方式、剂量、药代动力学、组织分布和长期疗效，并重点关注MBL2作为先天免疫相关蛋白可能带来的免疫原性、感染风险及补体免疫相关影响。最终采用重组蛋白、功能片段，还是更精准地调节MBL2-LILRB5轴相关通路，也需要进一步比较。只有明确“适合哪些患者、在什么阶段干预，以及如何评价治疗获益”，这项机制研究才有可能真正转化为临床应用。

因此，我们对这项研究的定位非常清楚：它不是一项已经完成临床验证的治疗方案，而是为MASH免疫干预提供了一个具有机制基础、值得系统推进的新方向。我们的最终目标，是使这些基础研究发现为MASH患者的风险分层和治疗带来实际获益。

从代谢紊乱到免疫失衡，这项研究揭示了肝细胞与肝脏驻留巨噬细胞之间一条重要的保护性通路，也为理解肥胖、2型糖尿病与MASH相互关联的机制提供了新视角。研究提示，MASH的干预不仅要重视减重和糖脂代谢管理，也应关注肝脏免疫稳态的保护与恢复。目前，MBL2-PirB轴仍处于临床前研究阶段，其在人类疾病中的作用、长期干预的安全性及适用人群仍需进一步验证。随着人源模型和前瞻性临床研究不断推进，这一发现有望为MASH的风险分层与精准干预提供新的科学依据。